Исследователи из ИТМО, Сколтеха и МФТИ разработали новый метод фототермической иммунотерапии рака, который позволяет с высокой точностью управлять иммунным ответом внутри самой опухоли. В основе технологии — светочувствительные микроносители, которые под действием лазерного излучения высвобождают иммуномодулирующий препарат строго в заданном месте и в нужный момент. Это помогает «перепрограммировать» опухоль-ассоциированные макрофаги — иммунные клетки, обычно поддерживающие рост опухоли, — из режима «защитника» в режим «борца». Результаты исследования опубликованы в Biomaterials Advances.

^{Источник: Cinefootage / Фотобанк Фотодженика}

Злокачественная опухоль — это сложная биологическая система, выживание которой зависит от ее способности перестраивать свое микроокружение. Ключевую роль в этом процессе играют макрофаги — клетки врожденного иммунитета, которые в норме распознают и уничтожают патогены, а также помогают T-лимфоцитам оказывать цитотоксическое воздействие на злокачественные образования. Однако внутри опухолевой ткани макрофаги чаще приобретают М2-фенотип — он обладает регенеративными свойствами и подавляет цитотоксические Т-лимфоциты, что способствует росту новообразований. Макрофаги с М1-фенотипом, проявляющие противовирусную и противораковую активность, в опухоли практически отсутствуют.

В отличие от большинства таргетных подходов, которые направлены на прямое уничтожение раковых клеток, разработанная учеными технология нацелена на иммунное окружение злокачественной опухоли. Вместо прямой атаки на опухоль ученые предлагают «перевоспитать» поддерживающие ее иммунные клетки, переключив макрофаги из М2-состояния в М1-фенотип — это позволит активировать собственные механизмы противоопухолевого иммунитета.

Ключевая особенность технологии — дистанционная активация иммуномодулирующего вещества с помощью лазерного излучения в ближнем инфракрасном диапазоне, что существенно снижает риск побочных эффектов и нежелательной активации иммунной системы вне опухоли. Система представляет собой единый комплекс, где каждый элемент выполняет строго определенную функцию:

• Полимерные носители — это контейнеры для препарата. Их сделали двух размеров (микрометровые и субмикрометровые), чтобы изучить, как размер влияет на захват капсул клетками и эффективность иммунного ответа;
• Золотые наностержни, встроенные в оболочку носителей, выполняют роль преобразователей внешнего стимула. Они поглощают инфракрасное излучение, создают локальные точки перегрева в оболочке капсул, что высвобождает препарат наружу;
• Действующее вещество (STING-агонист) внутри носителей — мощный иммуномодулятор, который активирует врожденный противоопухолевый иммунитет.

Принцип работы нового метода напоминает дистанционно управляемую точечную операцию. После введения капсул в опухоль на них воздействуют лазером — наностержни поглощают инфракрасный свет, нагреваются и вызывают локальное повреждение полимерной оболочки, в результате высвобождая лекарство строго в нужном месте и в нужное время. Иммуномодулятор высвобождается в микроокружении опухоли и запускает цепь биохимических реакций, которые «переключают» макрофагииз фенотипа М2 в М1. Без лазерной активации капсулы остаются стабильными, неактивными и безопасными.

«В этой работе мы показали, что можем дистанционно управлять высвобождением препарата и контролировать момент его воздействия. После инъекции лекарство будет оставаться неактивным до того момента, когда мы направим на нужный участок лазер. Это главное преимущество использования лазера в этом методе — за счет такого точечного контроля мы минимизируем побочные эффекты и избегаем нежелательного воздействия на здоровые ткани», — поделилась младший научный сотрудник физического факультета ИТМО и ключевой автор статьи Лидия Михайлова.

В лабораторных испытаниях на культуре макрофагов (in vitro) от 85% до 88% клеток после лазерной активации переходили в М1-фенотип. В экспериментах на модели меланомы у мышей (in vivo) удалось добиться значимого перепрограммирования: доля М1-клеток достигала 28.3%. Это связано с тем, что живой организм — это более сложная среда, в которой есть барьерные ткани, иммунные реакции и метаболизм, которые затрудняют доставку частиц к цели и снижают их концентрацию. Однако данные in vivo наиболее полно отражают потенциальную клиническую применимость технологии. При этом более крупные микрометровые капсулы оказались более эффективными в сравнении с субмикрометровыми, что связано с их большей загрузочной емкостью и более избирательным захватом макрофагов в опухоли.

«Проект объединил экспертизу сразу нескольких научных центров. В Сколтехе велась работа с биоматериалами и иммунными клетками, ИТМО внес ключевой вклад в разработку фоточувствительных наноматериалов и оптического применения, а коллеги из МФТИ участвовали в биомедицинских исследованиях», —  рассказал ведущий научный сотрудник ИТМО и МФТИ и один из авторов статьи Михаил Зюзин.

Совместный проект ИТМО, МФТИ и Сколтеха был запущен в рамках программы«Приоритет 2030» (проект «Клевер»). Программа позволила специалистам из разных городов тесно работать над созданием новой технологии фототермической иммунотерапии. Разработка велась на протяжении двух лет.

В настоящее время технология находится на стадии доклинических исследований. Следующим этапом станут полноценные терапевтические эксперименты на животных, направленные на оценку влияния метода на рост и регрессию опухолей. Исследовательская группа также рассматривает возможность расширения сотрудничества с клиническими центрами для дальнейшего развития и трансляции технологии в практическую онкологию.